红豆杉研究与开发

2007/12/17 20:52:00

红豆杉研究与开发
早在1856年Lueas就从红豆杉(z baeeata L.)的叶中提取出粉末碱性部分tanine。但直到20世纪60年代光谱技术有了飞速发展才有比较深入的研究,此间,日本和美国分别从东北红豆杉和浆果红豆杉中分得20多个新的紫杉烷二萜化合物。 1971年美国化学家Wani等从产于北美的短叶红豆衫(z brevifolia)树皮中分离出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物紫杉醇,发现紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用,它能与微管蛋白质结合,形成稳定的稳管束,并使被解聚,将癌细胞停止在G2晚期或M期,抑制细胞复制,阻止癌细胞Z增殖。这一奇特的功效引起了NCI的高度重视,促进了临床试验研究。
紫杉醇临床研究始于1982年,到1989年完成了I、Ⅱ期的临床试验,1990年进行Ⅲ期临床试验。1992年12月29日美国国家食品与药物管理局(FDA)正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等抗癌药物上市。该药从申报到批准只用了5个月时间,创造了美国新药审批时间最短记录。紫杉醇的上市立即使其成为全球性最热点的抗癌新药,到目前为止全世界已有40多个国家应用紫杉醇。目前我国自行生产的红豆杉产品主要有中国医学科学院、上海医学院、黑龙江省、辽宁省等地生产的紫
素、特素、达克素、复方红豆杉胶囊等针剂和胶囊。
我国于20世纪80年代末也组织专家开展紫杉醇及红豆杉成分的深入研究。1996年9月20日,我国严家琪教授在中药新药战略研讨会上,连续发表了3篇有关红豆杉药理研究及紫杉醇的抑制肿瘤及癌细胞方面的临床论述。由于野生红豆杉紫杉醇含量极低,限制了紫杉醇制药业的发展,因此打破紫杉醇含量局限的研究成为研究重点。
为解决紫杉醇药源问题,人们开始了以下几个方面的研究:
(1)化学合成途径:
据报道,从红豆杉针叶中提取10一去乙酰浆果赤霉素Ⅲ,经四步反应合成紫杉醇的研究已取得重大进展,但目前仍不具备应用价值。
(2)微生物生产:
Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌(Taxomyces aIldl'eaIlae),可以在特定的培养基中产生紫杉醇,但由于产量极低(24~50ng·L一),通过改变培养条件和应用重组DNA技术,可望提高紫杉醇的产量。
(3)生物技术途径:
红豆杉离体培养研究始于20世纪50年代初。1991年由美国的Phyton Catalytic公司申请并被批准第一个有关组织培养生产紫杉醇的专利。到目前为止,申请并被批准的专利超过20个,其保护的范围包括红豆杉组织及细胞培养生物工程研究的几乎所有内容。通过加入前体和诱导因子,改善培养基成分和培养方式等,不同程度提高了细胞中紫杉醇的含量,有的还进行了大规模的培养试验。由康奈尔大学筛选的细胞可以产生1—20rag·L一紫杉醇I·.6l。但目前还没有商业化生产的报道。
为了解决原材料来源匮乏这一日益尖锐的问题,虽然国内外通过化学合成、基因工程、真菌发酵及细胞培养等方法使这一问题得到某些缓解,但是,保护现有资源,进行育苗和栽培技术研究,选育优良无性系,进行红豆杉组织培养研究,才是目前从根本上解决紫杉醇原料来源紧缺的唯一途径。
6. 解决红豆杉原材料紧缺之道一般的红豆杉紫杉醇提取量还不到0.01%~0.03%,也就是说生产一公斤的紫杉醇需要30000公斤以上的红豆杉枝条!但目前这种资源紧缺的状况,要想扩大该产业的发展,那么,直接的方法即是扩大种苗繁殖生产能力,扩大红豆杉林的栽种面积;虽然,也有96年从欧美等引进的新品种“曼地亚红豆杉”,其紫杉醇含量经证明可达到0.04%~0.08%以上,这也不失为提高效率的好方法,但是由于96年引进,生长速度又较慢,品种数量更是稀少,所以,还是不足以解决这个突出问题。所以,如何快速繁殖生产,这些含紫杉醇含量高的新品种:曼地亚红豆杉成为当务之急!